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Durante la época colonial española fue uno de los puertos más importantes de América, de Cartagena salían las mayores riquezas que la Corona Española precisaba, por rutas marítimas que terminaban en los puertos españoles de Cartagena, Cádiz y Sevilla. También fue el mayor punto de comercio de negros esclavos traídos del continente africano.

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El primer español en llegar a lo que hoy es Cartagena de Indias fue Rodrigo de Bastidas, Notario en Sevilla. Bastidas había participado en uno de los primeros viajes del descubridor Cristóbal Colón a América. Inicialmente el área fue bautizada con el nombre de Golfo de Barú por el mismo Bastidas.

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En 1503 el cosmógrafo cántabro Juan de la Cosa pidió a la Reina de España Isabel la Católica que cambiara el nombre de Golfo de Barú por el de "Bahía de Cartagena". La Reina ordenó entonces cambiar el nombre por Real Provisión. El nombre de Cartagena fue dado debido a la similitud de la bahía con la de Cartagena de Levante en España y fue dado por acuerdo entre Juan de la Cosa y la misma Reina.

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La ciudad fue fundada el 1 de junio de 1533 por Pedro de Heredia y los soldados que le acompañaban, muchos de ellos originarios de Andalucía y Extremadura. La capitulación que le autorizaba decía: “Os doy licencia y facultad para que podáis hacer y hagáis en la dicha provincia una fortaleza cual convenga para la defensa de españoles que en ella residiesen, en la parte que mejor os pareciese”. En la isla Calamarí, donde había un poblado indígena, asentó Heredia su cuartel y procedió a nombrar el Cabildo y trazar la ciudad. En 1538, la Corona autorizó el repartimiento general de indios entre los vecinos, y tasó los tributos. Cartagena es convertida en una sociedad colonial de encomenderos.

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El puerto fue cobrando importancia gracias a su bahía protegida por los militares españoles, la construcción de los fuertes y murallas y a su cercanía con Ciudad de Panamá otro puerto español importante. En los años siguientes Heredia fue encarcelado por crímenes contra el pueblo Sinú, y más tarde, condenado a muerte. Contrariamente a lo que se cree, la Corona velaba ya por los derechos humanos según las "Leyes de Indias". Pero Heredia logró escapar hacia España, pero murió al hundirse su navío en medio del océano.

La Iglesia Católica estableció la Inquisición para velar por el poder de la fe católica, dada la propensión de los esclavos a cultos paganos que incluían formas de hechicería.

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Cartagena de Indias fue asaltada numerosas veces por piratas y tropas inglesas (Francis Drake, 1586), francesas y holandesas. Por esto, el rey Felipe II encomendó la misión al mariscal de campo Luis de Tejada y al ingeniero italiano Bautista Antonelli construir 11 km de murallas y fuertes que sirvieron de defensa en los siglos XVII y XVIII. La fortificación es la más completa de América del Sur y fue rematada en 1796 por el ingeniero español Don Antonio de Arévalo. Un sistema de zonas permitía resguardar la ciudad dividida en cinco barrios: Santa Catalina con la catedral y numerosos palacios estilo andaluz; Santo Toribio, donde vivían los comerciantes y la pequeña burguesía; La Merced, donde se ubicaba el cuartel del batallón fijo; San Sebastián, barrio de viviendas modestas de un solo piso y, por último, el arrabal de Getsemani, barrio de artesanos y trabajadores del puerto.

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El 13 de marzo de 1741 la ciudad fue sitiada por las tropas del almirante inglés Edward Vernon, dando inicio al famoso Sitio de Cartagena de Indias. La escuadra inglesa estaba compuesta por 186 navíos y 31.400 hombres (la flota más grande reunida hasta entonces y que no sería superada hasta el Desembarco de Normandía), la cual se enfrentó contra las fuerzas españolas, que se contaban en 6 navíos y 3.000 hombres. La batalla fue un absoluto desastre para las fuerzas inglesas, contándose en éstas entre 8.000 y 11.000 bajas, y tuvieron que retirarse el resto de las fuerzas tras fracasar. Dicho asedio fue repelido por el Teniente General de la Armada Española Blas de Lezo y Olavarrieta, y expulsados finalmente por el Coronel de Ingenieros Carlos Suillars de Desnaux y sus hombres.

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El 11 de noviembre de 1811 Cartagena se convirtió en el segundo territorio que declaraba independencia absoluta de España en la actual Colombia, luego de Santa Cruz de Mompox el 6 de agosto de 1810. Luego el 20 de agosto de 1815, en los primeros años de independencia de España, Cartagena de Indias fue objeto de una campaña de reconquista liderada por el militar español Pablo Morillo, quien implantó un estado de sitio contra los insurrectos atrincherados en la ciudad. Esta situación se mantuvo por tres meses, con lo que dichos insurrectos sufrieron hambre, epidemias y mortandad. Los desesperados rebeldes decidieron enfrentarse a los españoles hasta la muerte. Como consecuencia de este episodio, la ciudad recibiría el título de "Ciudad Heroica".

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